眼科与五官疾病
Leber先天性黑矇
Leber Congenital Amaurosis, LCA
概述：一种导致婴幼儿期严重视力丧失的遗传性视网膜营养不良疾病，是儿童遗传性致盲的最常见原因。 病因： 基因：目前已发现近30个致病基因。 RPE65：占5-10%，负责视循环中全反式视黄酯异构化为11-顺式视黄醛。也是目前唯一有基因疗法的类型。 CEP290：占15-20%，最常见。 GUCY2D：占10-20%，光转导功能缺陷。 其他：CRB1, RDH12, AIPL1等。 遗传：绝大多数为常...
概述
一种导致婴幼儿期严重视力丧失的遗传性视网膜营养不良疾病，是儿童遗传性致盲的最常见原因。
病因和流行病学
基因：目前已发现近30个致病基因。
RPE65：占5-10%，负责视循环中全反式视黄酯异构化为11-顺式视黄醛。也是目前唯一有基因疗法的类型。
CEP290：占15-20%，最常见。
GUCY2D：占10-20%，光转导功能缺陷。
其他：CRB1, RDH12, AIPL1等。
遗传：绝大多数为常染色体隐性遗传（AR）；极少数（如CRX）为显性遗传。
RPE65：占5-10%，负责视循环中全反式视黄酯异构化为11-顺式视黄醛。也是目前唯一有基因疗法的类型。
CEP290：占15-20%，最常见。
GUCY2D：占10-20%，光转导功能缺陷。
其他：CRB1, RDH12, AIPL1等。
遗传：绝大多数为常染色体隐性遗传（AR）；极少数（如CRX）为显性遗传。
临床表现
视力丧失：出生时或生后一年内出现严重视力障碍（光感或手动）。
眼球震颤：游走性眼球震颤。
眼手指征 (Oculodigital sign)：患儿习惯性地用手指按压或揉搓眼球（可能产生光幻视）。
瞳孔反应：迟钝或消失。
眼底表现：早期可能正常（如GUCY2D），随年龄增长出现视网膜色素变性（骨细胞样沉着）、血管变细、视神经萎缩、黄斑缺损。
眼球震颤：游走性眼球震颤。
眼手指征 (Oculodigital sign)：患儿习惯性地用手指按压或揉搓眼球（可能产生光幻视）。
瞳孔反应：迟钝或消失。
眼底表现：早期可能正常（如GUCY2D），随年龄增长出现视网膜色素变性（骨细胞样沉着）、血管变细、视神经萎缩、黄斑缺损。
辅助检查
视网膜电图 (ERG)：诊断金标准。表现为熄灭型（无法记录到波形）或极度降低，且在出生后早期（<1岁）即出现。
OCT：评估视网膜结构保留程度（对基因治疗筛选至关重要）。
基因检测：确诊及分型必须手段。全外显子组测序（WES）或视网膜病Panel。
OCT：评估视网膜结构保留程度（对基因治疗筛选至关重要）。
基因检测：确诊及分型必须手段。全外显子组测序（WES）或视网膜病Panel。
诊断
生后早期重度视力损害 + ERG熄灭 + 基因确诊。
鉴别诊断
早发型视网膜色素变性 (RP)：发病稍晚（>2-3岁），早期ERG可记录到部分反应。
白化病：虹膜透光，眼底色素缺乏。
全色盲：怕光，视力差，但ERG scotopic（暗适应）正常。
Joubert综合征：伴小脑蚓部发育不全、肌张力低。
白化病：虹膜透光，眼底色素缺乏。
全色盲：怕光，视力差，但ERG scotopic（暗适应）正常。
Joubert综合征：伴小脑蚓部发育不全、肌张力低。
治疗
基因治疗（里程碑）：Voretigene neparvovec (Luxturna)。FDA批准的首个眼科基因疗法。
适应症：双等位基因RPE65突变引起的LCA。
条件：患者必须有足够数量存活的视网膜细胞。
给药：视网膜下注射AAV载体。
在研疗法：针对CEP290（反义寡核苷酸/CRISPR）、GUCY2D的临床试验。
口服药物：口服9-顺式视黄醛类似物（针对RPE65或LRAT缺陷）研究中。
适应症：双等位基因RPE65突变引起的LCA。
条件：患者必须有足够数量存活的视网膜细胞。
给药：视网膜下注射AAV载体。
在研疗法：针对CEP290（反义寡核苷酸/CRISPR）、GUCY2D的临床试验。
口服药物：口服9-顺式视黄醛类似物（针对RPE65或LRAT缺陷）研究中。
临床管理
低视力康复：盲校教育、定向行走训练、助视器。
避免光损伤：佩戴墨镜。
纠正屈光不正（常伴高度远视）。
避免光损伤：佩戴墨镜。
纠正屈光不正（常伴高度远视）。
遗传咨询及产前筛查建议
常染色体隐性遗传，再发风险25%。
声明：以下内容仅供参考，不能替代专业医生的诊断和建议。
Russell S, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10097):849-60.
Kumaran N, et al. Retinal gene therapy. Br Med Bull. 2018.
Chung DC, et al. Leber congenital amaurosis. GeneReviews®.
den Hollander AI, et al. Leber congenital amaurosis: genes, proteins and disease mechanisms. Prog Retin Eye Res. 2008.
Cideciyan AV. Leber congenital amaurosis due to RPE65 mutations and its treatment with gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2010.
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Chung DC, et al. Leber congenital amaurosis. GeneReviews®.
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